器官是年轻和老细胞的混合体

科学家曾经认为神经元或心脏细胞是体内最古老的细胞。现在，Salk研究所的研究人员已经发现，小鼠的大脑，肝脏和胰腺中含有极长寿命的细胞和蛋白质 - 有些像神经元一样古老。结果显示“年龄镶嵌现象”于2019年6月6日发表在细胞代谢中。该团队的方法可应用于身体的几乎任何组织，以提供关于非分裂细胞的终身功能以及细胞如何失去控制的有价值信息。老化过程中蛋白质和重要细胞结构的质量和完整性。

“我们很惊讶地发现细胞结构基本上与它们所在的生物体一样古老，”Salk副总裁，首席科学官Martin Hetzer，资深作者和教授说。“这表明细胞复杂程度比我们之前想象的要大得多，并且对于我们如何思考器官衰老(如大脑，心脏和胰腺)的影响具有吸引力。”

大脑中的大多数神经元在成年期间不会分裂，因此经历了长寿命和与年龄相关的衰退。然而，很大程度上由于技术限制，很难确定大脑外细胞的寿命。

“生物学家已经问过 - 生物体中的细胞有多大?有一种普遍观点认为神经元是老的，而身体中的其他细胞相对年轻并且在整个生物体的一生中都会再生，”Rafael Arrojo e Drigo说，他是第一作者， Salk员工科学家。“我们开始研究某些器官是否有可能像大脑中的神经元一样长寿。”

由于研究人员知道大多数神经元在寿命期间没有被替换，他们将它们用作“年龄基线”来比较其他非分裂细胞。该团队将电子同位素标记与混合成像方法(MIMS-EM)结合起来，可视化和量化年轻和老年啮齿动物模型中大脑，胰腺和肝脏中细胞和蛋白质的年龄和周转。

为了验证他们的方法，科学家们首先确定了神经元的年龄，并发现 - 如怀疑的那样 - 它们与生物体一样古老。然而，令人惊讶的是，排列血管的细胞，称为内皮细胞，也与神经元一样古老。这意味着一些非神经元细胞在整个生命周期内不会复制或替换自身。

胰腺是一种负责维持血糖水平和分泌消化酶的器官，也显示出不同年龄的细胞。一小部分胰腺，被称为朗格汉斯岛，被研究人员看作是相互关联的年轻和老年细胞的难题。一些释放胰岛素的β细胞在整个生命周期中复制并且相对年轻，而一些细胞不分裂且长寿，类似于神经元。另一种称为δ细胞的细胞根本没有分裂。胰腺是年龄镶嵌现象的一个引人注目的例子，即以其寿命为特征的相同细胞群。

之前的研究表明肝脏在成年期具有再生能力，因此研究人员选择该器官期望观察相对年轻的肝细胞。令他们惊讶的是，健康成年小鼠中的绝大多数肝细胞被发现与动物一样古老，而排列血管的细胞和另一种肝细胞类型的星状样细胞的寿命要短得多。因此，出乎意料的是，肝脏也表现出年龄镶嵌现象，这表明该器官的再生研究的潜在新途径。

在分子尺度上，观察到的长寿细胞的选择包含显示年龄镶嵌性的蛋白质复合物。例如，胰腺和神经元中β细胞的初级纤毛(细胞外部的毛发状附属物)含有寿命非常不同的蛋白质区域。与之形成鲜明对比的是，肝脏中的细胞根本不含长寿蛋白质。

“由于新的可视化技术，我们能够比以往更准确地确定细胞及其超分子复合物的年龄。这为研究正常和疾病状态下的所有细胞，组织和器官打开了新的大门，”Mark Ellisman，杰出加州大学圣地亚哥分校医学院神经科学教授和Hetzer研究的联合负责人。他的实验室，国家显微镜和成像研究中心，开发并提供了相关的多尺度和多模式显微镜的新组织成像方法。这些方法提供了关键的新技术和支持技术，使这项研究得以实施。

“确定成体生物体中细胞和亚细胞结构的年龄将为细胞维持和修复机制以及成年期累积变化对疾病健康和发展的影响提供新的见解，”Hetzer补充道。“最终目标是利用这些机制来预防或延迟器官衰老，延缓器官衰老。”

接下来，作者计划破译核酸和脂质的寿命差异。他们还想了解年龄镶嵌现象如何与健康和疾病(如2型糖尿病)相关。

其他作者包括Salk的Swati Tyagi;加州大学圣地亚哥分校的Varda Lev-ram，Ranjan Ramachandra，Thomas Deerinck，Eric Bushong和Sebastien Phan;加州理工学院的Victoria Orphan;和布莱根妇女医院的Claude Lechene。

这项工作由美国国立卫生研究院(R01 NS096786，NINDS NIH RO1 NS027177-30，NIGMS 5P41 GM103412-29)，凯克基金会，NOMIS基金会，美国能源部(DE-SC0016469)，NINDS神经科学核心资助。 (NS072031)，沙特基金会，查普曼基金会，赫尔姆斯利慈善信托基金，美国糖尿病协会博士后奖学金(#1-18-PMF-007)和居里研究所(PICT)的细胞和组织成像设施，成员法国生物成像国家基础设施(ANR-10-INBS-04)。

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