基因疗法可持续逆转小鼠先天性耳聋

与迈阿密，哥伦比亚和旧金山的大学合作，来自巴斯德研究所，Inserm，CNRS，法兰西学院，索邦大学和Clermont Auvergne大学的科学家们成功恢复了DFNB9耳聋成年小鼠模型的听力 - 一种听力障碍，是最常见的先天性遗传性耳聋病例之一。患有DFNB9耳聋的个体非常聋，因为他们缺乏编码otoferlin的基因，otoferlin是一种对于在听觉感觉细胞突触中传递声音信息必不可少的蛋白质。通过在成人DFNB9小鼠模型中进行该基因的耳蜗内注射，科学家们成功地将听觉突触功能和听力阈值恢复到接近正常水平。这些发现发表在期刊上PNAS为DFNB9患者的未来基因治疗试验开辟了新的途径。

超过一半的非综合征性先天性耳聋患者有遗传原因，其中大多数(约80%)是由常染色体隐性遗传性耳聋(DFNB)引起的。人工耳蜗是目前恢复这些患者听力的唯一选择。

腺相关病毒(AAV)是用于治疗人类疾病的治疗性基因转移的最有希望的载体之一。基于AAV的基因疗法是治疗耳聋的有前途的治疗选择，但其应用受到可能狭窄的治疗窗的限制。在人类中，内耳发育在子宫内完成，并且在妊娠大约20周时听力变得可能。此外，先天性耳聋的遗传形式通常在新生儿期诊断出来。因此，动物模型中的基因治疗方法必须考虑到这一点，并且当听觉系统已经到位时必须在基因注射后证明基因治疗功效。换句话说，治疗必须扭转现有的耳聋。由SaaïdSafieddine领导的团队，

DFNB9耳聋是由编码otoferlin的基因突变引起的，otoferlin是一种在内毛细胞突触传递声音信息中起关键作用的蛋白质。尽管没有可检测的感觉上皮缺陷，但是这些突触在响应声音刺激时不能释放神经递质，因此缺乏耳铁蛋白的突变小鼠非常聋。因此，DFNB9小鼠构成了用于在晚期施用时测试病毒基因治疗功效的合适模型。然而，由于AAV具有有限的DNA包装容量(约4.7千碱基(kb))，因此难以将该技术用于编码区(cDNA)超过5kb的基因，例如编码otoferlin的基因，其具有6kb。编码区。

通过重组5'和3'-末端DNA片段，在成年突变小鼠中使用单个耳蜗内注射载体对来重建otoferlin编码区，从而导致内毛细胞中奥托菲林表达的长期恢复，然后恢复听力。

因此，科学家们使用两种载体获得了耳蜗中片段化cDNA病毒转移概念的初步证据，表明这种方法可用于生产奥托芬林并持久地纠正小鼠的深度耳聋表型。

科学家们所取得的成果表明，DFNB9先天性耳聋患者局部基因转移的治疗窗口可能比想象的更广泛，并且希望将这些发现扩展到其他形式的耳聋。这些结果是提交的专利申请的主题。

除了第一段中提到的机构外，该研究还得到了法国医学研究基金会，欧盟(TREAT RUSH)和法国国家研究机构(EargenCure和Lifesenses LabEx)的资助。

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