噬菌体疗法治疗患有耐药性细菌感染的患者

患者，一名15岁的女孩，来到伦敦大奥蒙德街医院接受双肺移植手术。

那是2017年的夏天，她的肺部正在努力达到正常功能的三分之一。她患有囊性纤维化，这是一种遗传性疾病，会使患有粘液的肺部堵塞并使患有持续性感染的患者陷入困境。八年来，她一直服用抗生素来控制两种顽固的细菌菌株。

移植后数周，医生注意到手术伤口部位发红，肝脏感染迹象。然后，他们看到了结节 - 细菌从她的手臂，腿部和臀部向上推进皮肤。女孩的感染已经蔓延，传统的抗生素不再有效。

现在，一种新的个性化治疗方法正在帮助女孩康复。该治疗依赖于基因工程噬菌体，即可以感染和杀死细菌的病毒。科学家在2019年5月8日的“自然医学”杂志上报告说，在接下来的六个月里，几乎所有女孩的皮肤结节都消失了，她的手术伤口开始闭合，肝功能得到改善。

匹兹堡大学霍华德休斯医学研究所(HHMI)教授Graham Hatfull表示，这项工作是第一个证明人类患者安全有效地使用工程化噬菌体的工作。这种治疗可以提供个性化的方法来对抗抗药性细菌。它甚至可能更广泛地用于控制结核病等疾病。

“我们的想法是使用噬菌体作为抗生素 - 我们可以用来杀死导致感染的细菌，”Hatfull说。

噬菌体猎人

2017年10月，Hatfull收到了他的团队长达数月的噬菌体发现任务的电子邮件。

伦敦一家医院的一位同事列出了这个案例：两名患者，均为青少年。两者都有囊性纤维化，并接受过双肺移植以帮助恢复肺功能。两者都长期感染了分枝杆菌菌株，这是导致结核病的细菌的亲属。

感染在几年前就已经解决，并在移植后爆发。“这些虫子对抗生素没有反应，”Hatfull说。“它们是高度抗药性的细菌菌株。”

但也许别的东西可以帮助。Hatfull是一位分子遗传学家，他花了三十多年的时间从​​环境中收集了巨大的噬菌体或噬菌体。Hatfull的同事询问这些噬菌体是否可以针对患者的菌株。

Hatfull说，这是一个幻想的想法，他很感兴趣。他的噬菌体收集 - 世界上最大的 - 收集在大约15,000个小瓶中，并在他的实验室中装满了两个6英尺高的冰柜。它们是从全世界数以千计的不同地点收集的 - 主要是由学生收集的。

Hatfull领导一项名为SEA-PHAGES的HHMI计划，为大学新生和大二学生提供寻找噬菌体的机会。2018年，全国近120所大学和学院以及4,500名学生参加了该计划，该计划在过去十年中涉及2万多名学生。

在污垢，水和空气中有超过十亿分之一(这是千万亿分之一千万亿)的噬菌体。在测试样品以找到噬菌体后，学生将对其进行研究。他们将在电子显微镜下看到它的样子，对其基因组进行测序，测试它如何有效地感染和杀死细菌，并找出它在噬菌体家族树上的位置。

“该计划让初学者参与真正的科学研究，”HHMI科学教育高级主任兼SEA-PHAGES项目主任David Asai说。“无论他们发现什么都是新信息。”他说，这些基本的生物学信息很有价值。“现在，噬菌体的收集实际上有助于帮助患者。”

这不是该计划的初衷，Asai和Hatfull说。“我觉得这个系列对解决生物学中的各种问题非常有用，”Hatfull说。“但我们认为我们不会在治疗上使用这些噬菌体。”

实验疗法

噬菌体治疗的想法已经存在了将近一个世纪。但直到最近，关于治疗的安全性和有效性的数据并不多。2017年，加利福尼亚州圣地亚哥的医生成功地使用噬菌体治疗患有多重耐药细菌的患者。Hatfull说，这种情况，以及抗生素耐药性的上升，引起了人们对噬菌体的兴趣。

在听说伦敦的两名感染病人后不到一个月，他就收到了细菌菌株的样本。他的团队在他们的收集中搜寻了可能针对细菌的噬菌体。

他们测试了已知感染患者菌株细菌亲属的个体噬菌体，并将数千种其他噬菌体混合在一起并进行了测试。他们正在寻找可以清除实验室塑料餐具上生长的白色细菌的东西。如果噬菌体可以做到这一点，研究小组推断，它可能能够对抗患者的感染。

在1月下旬，该团队找到了一个胜利者 - 一个噬菌体，可以打击感染其中一个青少年的压力。但Hatfull说，他们为时已晚。病人在那个月早些时候去世了。“这些确实是严重的，危及生命的感染，”他说。

然而，他的团队为第二位患者提供了一些线索：三名噬菌体，名为Muddy，ZoeJ和BP。Muddy可以感染并杀死女孩的细菌，但ZoeJ和BP的效率并不高。因此，Hatfull和他的同事调整了两个噬菌体的基因组，将它们变成细菌杀手。他们删除了一种基因，让噬菌体在细菌细胞内无害繁殖。没有该基因，噬菌体会从细胞中繁殖并破裂，从而破坏细胞。然后他们将三重组合成噬菌体鸡尾酒，对其进行纯化，并测试其安全性。

在2018年6月，医生每天两次通过静脉注射给患者施用鸡尾酒，每剂量含有十亿个噬菌体颗粒。六周后，肝脏扫描显示感染基本消失。今天，只有一两个女孩的皮肤结节仍然存在。Hatfull寄予厚望：细菌没有表现出任何对噬菌体发生抗性的迹象，他的研究小组准备了第四种噬菌体添加到混合物中。

Hatfull说，为每位患者找到合适的噬菌体是一项巨大的挑战。有一天，科学家们可能能够编制一种更广泛用于治疗疾病的噬菌体鸡尾酒，例如威胁烧伤病人的假单胞菌感染。

“我们处于未知领域，”他说。但他补充说，年轻女性的基本情况非​​常简单。“我们纯化了噬菌体，我们将它们给患者，病人变得更好了。”

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