设计纳米尺度的生物运动

已经创建了合成蛋白质，其以可预测和可调节的方式响应其环境而移动。这些运动分子是在计算机上从零开始设计的，然后在活细胞内产生。

为了发挥作用，天然蛋白质通常以精确的方式改变其形状。例如，血液蛋白血红蛋白必须在结合并释放氧分子时弯曲。然而，通过设计实现类似的分子运动一直是一个长期的挑战。

5月17日的“科学”杂志报道了成功设计出响应pH变化而改变形状的分子。(pH值是从碱性到酸性的化学规模。)

华盛顿大学医学院蛋白质设计研究所领导了多机构研究。

研究人员着手创造合成蛋白质，在中性pH值下自组装成设计配置，并在酸存在下快速拆解。

结果显示，这些动态蛋白质按预期移动，可以使用其pH依赖性运动来破坏脂质膜，包括内体上的脂质膜，这是细胞内的重要区域。

这种膜破坏能力可用于改善药物作用。递送至细胞的大量药物分子通常滞留在内体中。坚持到那里，他们无法实现他们预期的治疗效果。

内体的酸度不同于细胞的其他部分。该pH差异作为触发设计分子运动的信号，从而使它们能够破坏内体膜。

“能够以可预测的方式设计合成蛋白质的能力将推动新的分子药物浪潮，”资深作者，大学医学院生物化学教授，蛋白质设计研究所所长David Baker说。“因为这些分子可以使内体透化，所以它们作为药物输送的新工具具有很大的前景。”

长期以来，科学家一直试图设计内体逃逸。

“破坏细胞膜可能是有毒的，因此重要的是这些蛋白质只有在合适的条件下才会在适当的时间内激活，一旦它们进入内体，”最近贝克实验室的博士后研究员斯科特博肯说。最近的项目。

Boyken通过添加一种叫做组氨酸的化学物质，在他的设计蛋白质中实现了分子运动。在中性(既不是碱性也不是酸性)条件下，组氨酸不带电荷。在少量酸的存在下，它会吸收正电荷。这阻止它参与某些化学相互作用。组氨酸的这种化学性质使得团队能够制造在酸存在下分解的蛋白质组装。

“设计具有活动部件的新蛋白质一直是我博士后工作的长期目标。因为我们从头开始设计这些蛋白质，我们能够控制组氨酸的确切数量和位置，”博肯说。“这让我们可以调节蛋白质在不同的酸度下分解。”

来自威斯康星大学，俄亥俄州立大学，劳伦斯伯克利国家实验室和霍华德休斯医学研究所的Janelia研究园区的其他科学家为这项研究做出了贡献。

那些在OSU的Vicki Wysocki小组中使用天然质谱法来确定导致蛋白质分解所需的酸量。他们证实了设计假设，即在蛋白质之间的界面处含有更多的组氨酸会导致组件突然崩溃。

威斯康星大学药学院Kelly Lee实验室的合作者表示，设计蛋白质以pH依赖性方式破坏人工膜，这反映了天然膜融合蛋白的行为。

在HHMI的Janelia研究园区的Jennifer Lippincott-Schwartz实验室进行的后续实验表明，这些蛋白质也破坏了哺乳动物细胞中的内体膜。

可以逃避内体的重新设计的病毒是最常用的药物递送载体，但病毒具有局限性和缺点。研究人员认为，仅由设计蛋白质制成的药物传递系统可以与病毒传递的效率相媲美而没有固有的缺点。

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