当抗抑郁药不起作用时 过度活跃的脑细胞可能是罪魁祸首

最常用的抗抑郁药，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，可以解除许多人的抑郁症。但对于大约三分之一患有严重抑郁症的人来说，SSRIs并没有太大的区别。现在，来自Salk研究所的研究人员已经确定了一个可能的原因 - 这些患者的大脑中的至少一些神经元可能在药物存在时变得过度活跃。该研究于2019年1月30 日出现在Molecular Psychiatry。

“对于理解为什么有些患者不会对SSRIs做出反应并让我们更好地个性化抑郁症治疗方法，这是一个很有希望的步骤，”该研究的资深作者，该研究所所长，以及Vi和John Adler主席的Salk教授Rusty Gage说。研究与年龄相关的神经退行性疾病。

抑郁症影响全球3亿人口，超过6%的美国人口在任何一年都会经历一次重度抑郁症(MDD)。MDD与血清素信号传导的不平衡有关，尽管确切的机制尚不清楚。

当脑细胞用血清素发出信号时，神经递质从一个细胞释放，与相邻细胞上的受体结合，然后被运回第一个细胞。SSRI通过阻断通常将5-羟色胺移回细胞内的转运蛋白，在称为再摄取的过程中增加可用于信号传导的血清素水平。

Gage和他在Salk的同事以及梅奥诊所的合作者研究了803名MDD患者对SSRIs的反应范围。从这一组中，他们选择了三名患者，他们使用SSRIs完全缓解了他们的抑郁症状，以及三名患者在服用SSRIs八周后抑郁症没有改善。研究人员从所有这些患者和三名健康对照受试者中分离出皮肤细胞。他们使用干细胞重编程技术将皮肤细胞转变为诱导多能干细胞(iPSCs)，并从那里转变为神经元。

“令人兴奋的是，我们可以直接观察人类细胞，活体患者通常无法获得的神经细胞，”Salk科学家科学家和新论文的第一作者Krishna Vadodaria说。“我们终于可以利用从我们知道的药物治疗史，遗传学和反应谱的个体中观察神经元的潜力。”

研究人员研究了来自每个人的神经元如何对血清素水平升高做出反应，模仿SSRIs的作用。当存在5-羟色胺时，与健康个体或SSRI应答者的神经元相比，来自SSRI无应答者的一些神经元平均具有显着更高的活性。

进一步的实验指出该团队针对两种特殊的5-羟色胺受体(人脑中已知的七种)，即5-HT2A和5-HT7。当这些受体被化学化合物阻断时，无应答者的神经元在血清素存在下不再过度活跃，这表明靶向这些受体的药物可能是某些患者SSRIs的有效替代品，但需要更多的研究。

研究人员表示，新论文中使用的方法可以更广泛地应用于抑郁症患者的其他子集。

Vadodaria说：“我希望这为更多关于他们对治疗方法做出反应的极端病例的研究打开了大门。” “反过来，这将有助于我们了解更广泛人群中的严重抑郁症。”

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