研究人员开发基于人类细胞的模型来研究小细胞肺癌

来自Weill Cornell Medicine的研究人员使用人类胚胎干细胞创建了一个新的模型系统，使他们能够研究小细胞肺癌(SCLC)的发生和发展。这项研究将于2月8日发表在“实验医学杂志”上，揭示了两种关键肿瘤抑制基因在这些高度致命的癌症中经常发生突变的不同作用。

SCLC是一种极具侵略性的肺癌，几乎全部在吸烟者身上发现，并且通常在几个月内对现有的治疗方法产生抗药性，例如化疗和放疗。在过去的30年里，在开发新的疾病治疗方法方面进展甚微，导致美国国会和国家癌症研究所将其定为“顽固性”癌症。

缺乏新疗法的一个原因是SCLC的快速发作和进展，使得难以获得研究人员研究的临床样本。在过去几年中，已经在小鼠中开发了用于研究SCLC的模型。JEM新报告的作者描述了通过培养胚胎干细胞并将其分化成能够变成癌细胞的各种类型的肺细胞来研究人类细胞中SCLC的另一种方法。

SCLC被认为是从特定类型的肺细胞发展而来，称为肺神经内分泌细胞(PNECs)，但直到现在，还没有人知道如何在实验室中诱导人胚胎干细胞成为PNEC。“我们发现了一种在培养的人胚胎干细胞首次分化为肺祖细胞后诱导肺神经内分泌样细胞的方法，”Weill癌症中心博士后研究员Huanhuan Joyce Chen表示，他是Weel Cornell Medicine的一名研究员。这项研究的主要作者。“我们通过阻断一种称为NOTCH途径的重要细胞信号通路来实现这一目标。”

几乎所有SCLC患者都携带突变，使两种关键的肿瘤抑制基因(称为RB和TP53)失活。Chen及其同事发现，除了NOTCH信号通路外，其RB基因受到抑制时，肺祖细胞甚至会形成更多的PNEC 。此外，缺乏RB的PNEC表达一组与早期SCLC肿瘤非常相似的基因，尽管它们在注射到实验室小鼠时不能形成肿瘤。

然而，当Chen及其同事也抑制TP53基因时，PNEC开始表达促进细胞增殖和防止细胞死亡的基因，含有这些PNEC的培养物在小鼠皮下注射时形成缓慢生长的肿瘤。结果表明RB和TP53的突变影响SCLC起始的两个方面。

“我们的系统应该能够进一步研究这些早期肿瘤进展为类似于患者中发现的更具侵袭性的癌症的侵袭性SCLC”，该研究的共同主要作者和威尔康奈尔医学院刘易斯托马斯大学教授Harold Varmus说。 。“如果是这样，应该有可能在肿瘤发展的不同阶段检测细胞的易感性和对治疗策略的抵抗力。”

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