当测序未能确定罕见疾病时

常规测序对罕见疾病的遗传学提供了前所未有的洞察力，但基因组学无法诊断多达一半的受试患者。德国科学家最近在“ 分子与细胞蛋白质组学 ”杂志的一项研究中解决了这个问题。使用来自四个国家的患者样本和一个关于中性粒细胞蛋白质组的新数据库，他们能够对两名患有严重先天性中性粒细胞减少症的儿童进行基因诊断，这些患儿的典型测序失败。

“很少有人使用多种'-omics'来研究罕见疾病...(但)我认为这是个性化医疗的未来，”资深作者Christoph Klein说，他是一名医生和儿童医院的主任。慕尼黑大学医院。

患者的疾病会影响他们的中性粒细胞，白细胞中充满了有毒蛋白质以抵御细菌。当中性粒细胞发育中断时，Klein估计每20万新生儿中有1例发生中性粒细胞，每种细菌或真菌感染都可能成为危及生命的医疗紧急情况。

中性粒细胞很脆弱，这使得它们难以研究。博士后研究员塞巴斯蒂安·黑塞(Sebastian Hesse)制定了一项从健康中性粒细胞中收集蛋白质的方案。然后由柏林技术大学Juri Rappsilber蛋白质组学实验室的Piotr Grabowski领导的科学家使用这些健康细胞建立基线中性粒细胞蛋白质组。

然后，Hesse从16名患有先天性中性粒细胞减少症的患者中收集了中性粒细胞。他们中的一些人住在德国; 为了接触他人，他不得不前往土耳其和伊朗。质谱分析师重复相同的蛋白质组学测定，以比较患者的中性粒细胞和志愿者。

该团队使用异常蛋白质谱来诊断两名患者的外显子组测序结果不确定。在一个孩子的情况下，假基因使得难以鉴定蛋白质编码基因中的突变; 在第二种情况下，外显子组测序的不完全覆盖错过了关键点突变。每位患者的蛋白质丰度数据使得研究人员进行了二次遗传分析，结果证明是确凿的。

这两种突变都是中性粒细胞减少症的已知原因。“即使您拥有用于遗传研究的高度控制的管道，这也会突出显示，但总是存在一种风险，即您不是100%正确，”Klein说。在即将发表的一篇论文中，研究小组将报告使用蛋白质组学技术发现的中性粒细胞减少症的新遗传原因。

对于每个患者，组合的蛋白质组学和基因组筛选尚不实用。“但是，如果你看一下目前正在开发的机器，我认为将会以非常低的成本进行蛋白质组分析的巨大潜力，”Klein说。

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