甲基化修饰 蛋白质的甲基化修饰

甲基化修饰(蛋白质的甲基化修饰)

蛋白质甲基化是指将甲基酶促转移到蛋白质的某个残基上，通常是赖氨酸或精氨酸，包括组氨酸、半胱氨酸和天冬酰胺。蛋白质甲基化是一种常见的修饰。大鼠肝细胞核总蛋白提取物中约2%的精氨酸残基是二甲基的。

蛋白质甲基化通常与乙酰化并列，因为它们是常见的表观遗传修饰，经常发生在组蛋白上。但是，从化学反应的角度来看，乙酰化可以看作是短链脂肪酰化修饰，这里主要讨论甲基化。

蛋白质的甲基化供体是S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，受体通常是赖氨酸的氨基和精氨酸的胍基。此外，组氨酸的咪唑基、谷氨酰胺和天冬酰胺的酰胺基、半胱氨酸的巯基、半胱氨酸的羧基、谷氨酸和天冬氨酸侧链的羧基都可以发生甲基化反应。

半胱氨酸羧基甲基化的例子我们在谈论蛋白质异戊二烯时提到过。在某些具有CAAX序列的蛋白质中加入异戊二烯后，AAX被切断，然后半胱氨酸羧酸被甲基化形成甲酯。

精氨酸和赖氨酸的甲基化。Mol内分泌。2009年9月；23(9): 1323–1334.

赖氨酸残基可以通过单、二或三甲基化来修饰。精氨酸可以是单甲基化或二甲基化的，后者可以是不对称的(两个甲基都连接在精氨酸侧链末端的同一个N原子上)或对称的(每个末端N原子有一个甲基)，这取决于甲基转移酶。人表达27种赖氨酸甲基转移酶和9种蛋白质精氨酸甲基转移酶。

赖氨酸甲基化最初被认为是永久的共价标记，但后来发现赖氨酸甲基化可以是短暂的，并且可以通过去甲基化反应进行动态调节。许多酶催化赖氨酸的去甲基化，其中最大的是含有Jumonji C(JmjC)结构域的去甲基化酶，它是2-氧代戊二酸和Fe2+依赖性双加氧酶。

核小体中组蛋白甲基化作为一种经典的表观遗传修饰，是染色质结构和基因转录活性的重要调节因子。组蛋白H3和H4上至少有5个精氨酸残基(H3R2、H3R8、H3R17、H3R26和H4R3)和6个赖氨酸残基(H3K4、H3K9、H3K27、H3K36、H3K79和H4K20)可以甲基化。不同位点的甲基化可能对转录有不同的正负效应。

除了组蛋白，许多蛋白质都可以甲基化。蛋白质甲基化可能影响蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-DNA或蛋白质-RNA相互作用、蛋白质稳定性、亚细胞定位或酶活性。许多转录因子的甲基化修饰可以影响基因表达。

酵母核糖体蛋白表面和内部的甲基化位点。趋势生物化学科学。2013年5月；38(5): 243–252.

与乙酰化和磷酸化不同，甲基化不影响残基的总电荷。然而，甲基的存在仍然影响其性质。一个典型的例子是精氨酸甲基化影响相分离过程。

精氨酸侧链的正电荷可以吸引芳香环上的电子，这是一种阳离子相互作用。这种力通常在蛋白质折叠和蛋白质与其他分子的相互作用中起重要作用，例如参与液液相分离(LLPS)。

精氨酸甲基化会削弱阳离子相互作用。生物化学。2019年5月3日；294(18): 7137-7150.

大分子通过相分离形成凝聚体，也称为液滴或无膜细胞器(MLO)。这种凝聚层是亚稳态的，可以硬化成粘稠的液体、凝胶甚至固体淀粉样物质。这一过程可能与许多生理和病理现象有关，如染色质高级结构、基因表达、核糖体形成、DNA损伤反应和神经退行性疾病等。

FUS(融合在肉瘤中)是一种多功能的DNA/RNA结合蛋白，在RNA转录、剪接、转运和翻译中发挥重要作用。然而，其功能异常会导致多种神经退行性疾病，称为FUS蛋白病，包括FUS相关的额颞叶/痴呆(FTLD-FUS)、肌萎缩侧索硬化(ALS-FUS)等。

FUS的低复杂度(LC)结构中可以形成反平行层状结构，可以稳定液滴和凝胶状态，从而促进一些相分离过程，如核糖核蛋白(RNP)颗粒的形成。精氨酸和酪氨酸之间的阳离子相互作用是这一过程的关键驱动力。研究表明，精氨酸的甲基化会削弱这种效应，从而降低LLPS效应。

精氨酸甲基化影响FUS相分离。手机。2018年4月19日；173(3):720–734 . e15。

RNP粒子参与调节亚细胞部位(如轴突末端和树突)的局部RNA和蛋白质代谢。如果在这个过程中出现问题，可能会引发疾病，比如ALS和FTLD。目前发现甲基化受到抑制时会形成低甲基化FUS(HYPO-FUS)，会增强LLPS，形成大量富含折叠的液滴和水凝胶，促进淀粉样蛋白沉积，最终导致神经退行性疾病。

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