用非天然催化氨基酸定向进化设计酶

天然酶的令人印象深刻的高转化率部分是由于通过在蛋白质结合腔内精确定位而增加选定的少数氨基酸侧链的催化活性。科学家现在已经证明，对于具有非天然催化氨基酸的“设计者”酶，这种微调也是可能的。在Angewandte Chemie期刊中，他们报道了具有苯胺侧链的设计酶的实验室“进化”导致具有显着更高活性的变体。

酶在自然界中催化转化的速度和选择性是令人羡慕的。为了催化促进非自然反应，研究人员在计算机辅助蛋白质设计实现的蛋白质框架的帮助下模拟酶。通过重复达尔文周期实现进一步的优化：1)通过突变的多样化，2)改进的催化剂的鉴定，和3)更有效的酶变体的扩增。这允许生产具有非常高活性的设计酶。

由格罗宁根大学(荷兰)的Clemens Mayer和Gerard Roelfes领导的研究人员现已证明，这种类型的定向进化也是一种提高新型设计酶的效率的方法：含有氨基酸的酶。不被自然利用。

从乳酸乳球菌(一种用于生产乳制品和酪乳等乳制品的细菌)开始，研究人员合成了一种含有氨基酸和非生物苯胺侧链(氨基苯丙氨酸)的设计酶。与游离苯胺一样，该氨基酸催化醛与肼或羟胺的反应，分别制成腙或肟。

为了提高酶的活性，研究人员在苯胺侧链附近的氨基酸处产生了具有突变的酶变体。筛选约400个突变体产生两个具有更好活性的候选物，其中一个进行第二轮进化。这导致了更有益的突变的发现。为了识别协同效应，将多个有利突变组合以产生进一步的变体。以这种方式，可以将酶的转化率提高90倍。

研究人员强调，类似于天然酶，“这种急剧增加的基础是加强苯胺侧链的固有催化活性。我们打算利用这一原理将其他有机催化剂作为酶的侧链并入，并使用定向进化将这些转化为高效的设计酶，可以快速有效地进行合成重要的反应，否则只会非常缓慢地进行。“

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