研究人员阐明了控制细胞DNA甲基化的新机制

导读 为什么正常细胞会变成癌细胞,其中一个因素与所谓的细胞分化DNA机制的甲基化失败有着深刻的联系。医学研究所、东京大学、横滨城市大学和慕尼黑综合科学中心(CIPSM)的联合研究小组已经

为什么正常细胞会变成癌细胞,其中一个因素与所谓的细胞分化DNA机制的甲基化失败有着深刻的联系。医学研究所、东京大学、横滨城市大学和慕尼黑综合科学中心(CIPSM)的联合研究小组已经阐明了控制细胞DNA甲基化的新机制。

一项新的研究表明,一种名为PAF15的蛋白质的泛素化是DNA甲基化遗传的一个重要因素。该小组还成功地证明了PAF15泛素化的分子机制。通过这种方式,该小组揭示了细胞增殖时细胞记忆如何遗传的机制。

该研究发表在《自然通讯》(2020年3月6日网络 版)上。预期这些结果将对这一领域的应用作出重大贡献,例如开发新的DNA甲基转移酶抑制剂到这一特定目标的癌细胞。

有两个因素可以将正常细胞转化为癌细胞。一种是改变DNA序列的基因突变,另一种是改变基因使用方式的表观基因突变。表观遗传突变被定义为“DNA甲基化”和“组蛋白修饰”的异常构型。当细胞增殖时,遗传和表观遗传突变被传递到新细胞。

研究小组决定研究DNA甲基化的“忠实遗传”机制,这对癌症的抑制至关重要,但尚未得到充分的研究。

正如该指南的研究人员之一、东京大学(tokyo university)副教授西山Atsuya Nishiyama解释的那样:

每个细胞都有相同的遗传信息。每个细胞都有非常不同的特征。DNA的甲基化决定了每个细胞的特征。直到现在,失败间的关联机制和癌症细胞的DNA甲基化是sabidos,但如何不是指挥官的疾病的甲基化DNA.通过这研究,以了解DNA.甲基化”的核心机制

该研究小组使用从Xenopus laevis卵中提取的无细胞系统进行实验,分析DNMT1蛋白复合物。他的工作导致了PAF15作为DNMT1特异性结合因子的新发现。

进一步分析显示,PAF15在DNA复制过程中通过PCNA与染色体结合,研究小组还显示,PAF15赖氨酸的两个残基通过UHRF1进行单次quitination,以促进DNMT1染色质的定位。这些结果表明,PAF15是DNMT1的重要调控因子。

在不受干扰的s期,染色体上大部分DNMT1是泛素限制的PAF15。组蛋白H3泛素化水平升高,DNMT1与H3泛素化相互作用,同时抑制PAF15功能。

这表明PAF15泛素化是控制DNMT1位点到DNA甲基化位点的主要途径,组蛋白H3泛素化可作为储备系统。人也实施了氨基酸突变在PAF15 ubiquitination网站是老鼠的细胞,发现DNA的甲基化水平在整个基因组它大大减少了澄清这PAF15是一个因素,保证维持DNA甲基化。

DNA甲基化酶作为抗癌药物的一种材料也引起了人们的注意。本研究的结果不仅表明了阐明DNA甲基化遗传新机制的科学意义,而且表明了甲基转移酶DNA抑制剂的开发潜力。

此外,有报道称PAF15在几个癌细胞中过度表达。澄清PAF15对未来DNA甲基化控制的影响是很重要的。

东京大学医学科学研究所

Nishiyama, A., et al.(2020)两种不同的DNMT1招募模式确保了DNA甲基化的稳定维持。自然通讯。doi.org/10.1038/s41467 - 020 - 15006 - 4。