亮氨酸含量高可能会增加乳腺癌的耐药性

在美国,大约八分之一的女性会在她的一生中患上乳腺癌。绝大多数这些癌症依赖于激素雌激素的生长。雌激素受体阳性(ER +)乳腺癌肿瘤经常用药物他莫昔芬治疗,这可以阻止激素对肿瘤的作用。然而,许多肿瘤最终对他莫昔芬产生抗药性,使癌症复发或转移。

现在,Beth Israel Deaconess医疗中心(BIDMC)癌症中心的一个研究小组已经发现了氨基酸亮氨酸水平与ER +乳腺癌中他莫昔芬耐药性发展之间的意外关系。在Senthil K. Muthuswamy博士的带领下,研究人员进一步确定了一种关键蛋白,该蛋白可将亮氨酸导入细胞并调节实验室环境中ER +细胞对他莫昔芬的敏感性。今天在“自然”杂志上发表的研究结果揭示了克服ER +乳腺癌患者对内分泌药物耐药性的潜在新策略。

“发生内分泌抵抗和转移性癌症的ER +乳腺癌患者的预期寿命非常差,通常不到5年的生存率,因为他们的治疗选择有限,”细胞生物学项目主任和副主任Muthuswamy说。 BIDMC癌症研究所转化研究。“我们在实验室中的研究结果表明,降低亮氨酸水平会抑制肿瘤细胞的增殖,而增加亮氨酸可以增强肿瘤细胞的增殖。此外,研究结果揭示了低亮氨酸饮食可能对ER +乳腺癌患者有益。”

亮氨酸是20种氨基酸中的一种 - 我们体内所有蛋白质的组成部分 - 是必须通过食物获得的9种必需氨基酸之一。牛肉,鸡肉,猪肉和鱼类都是亮氨酸的丰富来源。因为细胞不能自己产生亮氨酸,Muthuswamy及其同事能够测试如何操纵培养在培养皿中的细胞中的亮氨酸水平会影响人源ER +乳腺癌细胞的生长。研究人员报告说,降低亮氨酸水平可以抑制ER +乳腺癌细胞的分裂,而氨基酸的增加10倍可以增强ER +乳腺癌细胞的分裂。

“由于动物蛋白质与植物蛋白质相比具有更高的亮氨酸含量,因此本研究开始确定一种帮助ER +乳腺癌患者的饮食干预策略,”Muthuswamy说。“我们的研究并不意味着动物蛋白会增强乳腺癌细胞的生长 - 只有降低亮氨酸水平才能对诊断为ER +乳腺癌的患者有益。”

令人惊讶的是,科学家们还发现,尽管亮氨酸水平较低,但被诱导对他莫昔芬产生抗药性的细胞却能够生长。进一步的研究表明,将亮氨酸运送到细胞中所需的细胞表面上的蛋白质称为SLC7A5,在对他莫昔芬有抗性的细胞中存在较高水平。增加SLC7A5的水平允许细胞吸收更多的亮氨酸并且足以使乳腺癌细胞对他莫昔芬具有抗性并且使用化学抑制剂抑制SL7A5足以使小鼠中的ER +肿瘤缩小。Muthuswamy认为抑制SLC7A5可能是治疗ER +乳腺癌的潜在治疗方法。

“在此研究之前,没有理由认为雌激素生物学与影响细胞内亮氨酸细胞内水平有关,”第一作者,BIDMC医学和病理学系研究员Yasuhiro Saito博士说。“我们已经发现了一个新的雌激素受体生物学领域,这将导致新的策略,以帮助患有内分泌抗性乳腺癌的患者。”

Muthuswamy补充说,尽管如此,这一发现与先前的报道一致,即降低整体亮氨酸摄入量可以带来更好的代谢健康。已知减少饮食中总蛋白质的量可改善啮齿动物研究中的代谢健康和寿命。最近对人类和小鼠的研究表明,低亮氨酸饮食可以提供类似的益处。虽然蛋白质限制可能使其难以满足日常营养需求,但由低亮氨酸植物蛋白质组成的饮食可能是ER +乳腺癌患者的更好选择。

在随访中,Muthuswamy的团队正在研究亮氨酸限制饮食是否可以阻止小鼠生长或增强对ER +乳腺癌细胞治疗的反应。

“在ER +乳腺癌治疗期间评估积极降低饮食中亮氨酸摄入的临床益处的适当对照临床研究将具有重要价值,因为积极的结果可以提供一种简单的干预策略,可以帮助我们更好地护理内分泌敏感的患者和抵抗乳腺癌,“Muthuswamy说。

除了Muthuswamy和Saito之外,共同调查人员还包括BIDMC的John M. Asara;Dana-Farber癌症研究所的Lewyn Li,Augustin Luna,Chris Sander和Myles Brown;玛嘉烈公主癌症中心和多伦多大学的Etienne Coyaud和Brian Raught。

这项工作得到了美国国立卫生研究院(NIH)(拨款5P01CA120964)的资助,这是来自人类前沿科学计划的长期博士后奖学金(LT000091 / 2014)以及山形县政府和鹤冈市的研究经费,和乳腺癌研究基金会。

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