化学探针可以通过虫媒病毒调节信号通路和阻断细胞侵袭

人类和其他脊椎动物以及无脊椎动物中的细胞具有在胚胎发育,细胞增殖和组织结构中起重要作用的信号传导途径。其中一种信号通路中的失调,称为β-连环蛋白依赖性Wnt信号通路,可导致胚胎畸形和乳腺癌和宫颈癌等疾病。

药物化学中心(CQMED)的研究人员发现了一种调节这种途径的方法。在圣保罗研究基金会的支持下,FAPESP通过其技术创新研究伙伴计划(PITE,CQMED是巴西工业研究和创新机构(EMBRAPII)的一个部门,专门研究生物制药和药品,由大学的研究人员组成坎皮纳斯分子生物学和基因工程中心(CBMEG)和同一所大学的生物学研究所(IB-UNICAMP)。

CQMED与结构基因组学联盟(SGC)合作,并通过(FAPESP)国家科学技术研究所(INCT)计划,国家科学和技术发展委员会(CNPq)和巴西提高高等教育协调委员会的支持教育人员(CAPES)。

该研究由UNICAMP的SGC,北卡罗来纳大学教堂山分校,英国牛津大学,德国歌德大学(德国)以及其他位于美国的研究机构的实验室合作完成。 ,英国和日本。结果发表在Cell Reports杂志上。

“使用我们在过去几年中开发的化学合成化合物,我们能够提高我们对β-连环蛋白依赖性Wnt信号通路调节的理解,”Roberta Regina Ruela de Souza告诉AgênciaFAPESP。作为该研究的主要作者,Souza是SGC-UNICAMP的博士后研究员,获得了FAPESP的奖学金。用于研究Wnt信号通路功能的化合物是AP2相关激酶1(AAK1)的选择性抑制剂,由SGC-UNICAMP的研究人员开发。

以前的研究表明AAK1参与内吞作用,细胞内化物质来自其外部环境,如微量营养素,甚至一些病毒和细菌。已知胞吞作用在调节Wnt信号传导途径中起作用,而AAK1的抑制似乎降低其频率。

为了验证这些假设并研究AAK1在Wnt信号传导中的特定功能,这些研究人员使用该抑制剂作为化学探针 - 一种能够在生物模型中选择性结合并抑制疾病相关蛋白功能的小分子。

对实验结果的分析表明,AAK1通过促进低密度脂蛋白受体相关蛋白6(LRP6)的内吞作用,抑制来自各种组织类型的细胞中的β-连环蛋白依赖性Wnt信号传导。

当蛋白质Wnt与LRP6结合时,沿着该途径的信号级联开始,LRP6由此被激活并触发细胞内信号序列,其驱动细胞发育,生长和增殖的过程。Wnt还激活AAK1以便自行关闭;这可以防止Wtn无限增殖并在信号通路中引起可能导致癌症和其他疾病的问题。

研究人员发现,AAK1通过激活LRP6的内吞作用来关闭Wnt,减少其在细胞质膜中的存在,使其不再可与Wnt结合。“以这种方式,AAK1使通路失活并中断整个信号级联,”Souza说。

相反,研究人员发现,Wnt信号通过AAK1的遗传沉默或通过它们开发的分子的药理学抑制来激活,这稳定了细胞中β-连环蛋白的水平。

“这些发现开辟了调节这种信号通路活动的可能性,”Souza说。“抑制AAK1的化合物可以使通路更活跃,例如,通过让LRP6保留在细胞质膜中。”

药物前体

该研究的结果还证实,研究人员开发的AAK1抑制剂确实可以用作化学探针和干扰内吞作用依赖性过程的药物的前体,例如某些病毒渗入宿主细胞。

研究人员计划与其他研究小组合作研究抑制剂的应用,以预防由虫媒病毒(由蚊子,蜱和其他节肢动物传播的病毒)引起的感染,如登革热,黄热病和寨卡病毒。

“我们知道虫媒病毒可以通过内吞作用感染细胞。如果我们使用我们开发的化学探针抑制这种途径,就有可能阻止这些病毒进入细胞,”Souza说。

根据SGC用于催化药物发现的开放科学模型,AAK1抑制剂将被置于公共领域,以便大学,研究机构和制药公司的研究人员可以在旨在促进药物开发的研究中利用它基于分子。

“SGC在药物发现链的开始运作。我们生产人类蛋白质的化学探针,可用作制药行业开发药物的初始分子,”Souza说。

除了Souza之外,该文章的其他七位作者都隶属于CQMED和SGC-UNICAMP。

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