营养素谷氨酰胺如何控制细胞中的基因程序

体内200种不同类型的细胞都以相同的DNA基因组开始。为了区分骨细胞,肌细胞,血细胞,神经元和其他细胞家族,必须打开或关闭不同的基因程序。

揭示这种错综复杂的方式是生物医学研究的重要目标之一,特别是因为基因程序的失调是癌症和破坏性炎症引起的疾病的基础。

虽然已知细胞代谢对基因控制的一些普遍影响 - 例如胚胎干细胞的谷氨酰胺代谢影响分化并导致DNA中的一些表观遗传变化,以及压缩或解开基因组DNA的蛋白质 - 当前知识的一个主要差距是如何将这种广泛的表观遗传事件精确地转化为特定的分化基因程序。

由第一作者和阿拉巴马大学伯明翰大学研究生Danielle Chisolm及相应作者AAB Weinmann博士(UAB微生物学教授)领导的一个研究小组现在报告了一种将谷氨酰胺摄取与细胞联系起来的机制。基因程序。这一发现表明,新陈代谢 - 通常被认为是在能量产生或构建细胞构建块方面 - 也可以通过这种机制起作用,帮助塑造细胞在分化中的命运。

在发表的一份报告免疫,细胞出版社刊物,它们表明谷氨酰胺,α-酮戊二酸,的胞内代谢起着通过改变转录因子CTCF的DNA结合模式调节细胞分化程序,并通过改变基因组的互动作用。作为基因程序控制复杂性的附加水平,他们发现基因组在结合位点附近的背景 - 例如表观遗传变化或改变的基因组拓扑结构 - 影响结合是打开还是关闭基因程序。

“我们真的很想知道每个细胞如何知道如何以适合该细胞类型的方式表达其DNA,”Weinmann说。“当你正在发展成为一个有机体时,这个问题绝对是根本的 - 每个细胞如何知道它在每个时间点的成熟程度。它是免疫反应的基础,因为如果免疫反应不适当,你要么无法清除感染,要么你患有自身免疫性疾病,如糖尿病或狼疮。在癌症中,如果细胞不知道如何成为它需要的细胞,它就会过度增殖而且你有一个癌症状态。

“因此,在正常发育和所有这些疾病状态中,问题是,'DNA是如何表达的?'”

Chisolm和Weinmann使用了T细胞模型系统,这是一种免疫细胞,可以对感染或其他挑战做出区分。研究人员还研究了胚胎干细胞 - 它们能够分化成任何类型的细胞 - 并发现T细胞和胚胎干细胞中基因程序控制之间存在一种有趣的关系。

他们注意到的一个有趣的事情是,在α-酮戊二酸刺激T辅助细胞1(Th1)细胞后,CTCF的一部分基因组结合位点与已知在发育早期表达的基因相关,包括在胚胎干细胞中。当Chisolm和Weinmann测试胚胎干细胞时,他们发现在胚胎干细胞中α-酮戊二酸诱导的基因中有三分之一与Th1细胞中α-酮戊二酸诱导的CTCF结合峰的位置有关。因此,在胚胎生长期间使用的对照位点也可能用于在免疫攻击后控制T细胞变化。

在像本文这样的机械研究中,分子生物学研究策略类似于逆向工程,工程师通过将机器分开来详细分析其部件来提取设计信息。

UAB的Chisolm,Weinmann及其同事,HudsonAlpha生物技术研究所,阿拉巴马州亨茨维尔和加利福尼亚大学圣地亚哥分校比喻分解T细胞中的分子机制,使用改变的白细胞介素2水平,渗透水平改变等工具。 α-酮戊二酸的形式,可以通过细胞膜,添加酶抑制剂或小干扰RNA。

他们的模型系统使用辅助性T细胞或细胞毒性T细胞,它们在1型条件下极化并维持在高或低环境浓度的白细胞介素2中。这些不同浓度的白细胞介素2信号传导驱使细胞开启不同的基因程序并开发基因类似于效应器或记忆T细胞的程序。先前已知与效应T细胞相关的高水平白细胞介素2也驱动代谢变化,包括谷氨酰胺摄取和代谢,导致α-酮戊二酸的高细胞内水平。

为了开始机械研究,研究人员将可渗透的α-酮戊二酸添加到保持低白细胞介素2水平的T细胞中,以观察由高白细胞介素2引起的基因表达变化有多少也是通过引入高细胞内α-酮戊二酸来驱动的。

他们发现,在低白细胞介素2条件下加入可渗透的α-酮戊二酸诱导了高白细胞介素2诱导的基因程序的三分之一相对于T细胞中的低白细胞介素2,而它抑制了大约10%的高表达基因。低白细胞介素2相对于高白细胞介素2的情况。因此,α-酮戊二酸似乎是白细胞介素2对T细胞基因编程影响的部分但不是全部的原因。

然后,他们使用包括RNA测序,蛋白质表达测量,染色质 - 免疫沉淀 - 测序,原位Hi-C和生物信息学在内的实验方法跟踪分子踪迹到差异CTCF结合机制。

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